BioCoStent

Χημεία

Ρετινοϊκό οξύ

Το ρετινοϊκό οξύ (ΡΟ) είναι ένα παράγωγο της ρετινόλης (βιταμίνη Α).  Αποτελεί φυσικό συστατικό του ανθρώπινου σώματος αλλά χρησιμοποιείται και ως ενεργό φαρμακευτικό συστατικό.

Το ΡΟ είναι ένα ρετινοειδές (ή ρητινοειδές). Τα ρετινοειδή είναι μια κατηγορία φυσικών και συνθετικών ουσιών με χημική δομή παρόμοια με αυτή της ρετινόλης (βιταμίνη Α). Προσλαμβάνονται από τη διατροφή του ανθρώπου είτε από τα φυτά με τη μορφή προβιταμινών Α, όπως το β-καροτένιο, είτε από ζωικές κυρίως τροφές ως προσχηματισμένη ρετινόλη ή εστέρες της ρετινόλης.

O σκελετός των φυσικών ρετινοειδών αποτελείται από ένα μη αρωματικό δακτύλιο έξι ανθράκων με μία πολυϊσοπρενοειδή πλευρική αλυσίδα 11 ανθράκων οποία καταλήγει σε μία χαρακτηριστική ομάδα (σχήμα 1). Η χαρακτηριστική ομάδα στην αλυσίδα στην περίπτωση της ρετινόλης είναι υδροξύλιο (-ΟΗ), στη ρετινάλη καρβονύλιο (-CH=O)και στο ρετινοϊκό οξύ καρβοξύλιο (-COOH).

Σχήμα 1: Χημική δομή και μεταβολισμός κάποιων βιολογικά σημαντικών ρετινοειδών. Το β-καροτένιο (i) διασπάται ενζυματικά προς δύο μόρια all trans- ρετινάλης (v). Η ρετινάλη μπορεί να οξειδωθεί προς ρετινοϊκό οξύ (iii) ή να αναχθεί προς ρετινόλη (v) (βιταμίνη Α). Η ρετινόλη, ως αλκοόλη, μπορεί να σχηματίσει εστέρες  (vi) με διάφορα καρβονικά οξέα. Πηγή: Kiser PD et al, 2014 [1].

Σχήμα 2: Χημική δομή του κύριων ισομερών του ρετινοϊκού οξέος. Πηγή: Tsuji M et al (2015) [2]

Η ρετινόλη είναι μια πρωτοταγής αλκοόλη η οποία στα κύτταρα μπορεί να οξειδωθεί προς αλδεΰδη ή οξύ σε δύο στάδια. Στο πρώτο στάδιο η ρετινόλη οξειδώνεται προς ρετινάλη, ένα συστατικό που παίζει ρόλο στη διαδικασία της όρασης. Σε δεύτερο στάδιο η ρετινάλη οξειδώνεται προς ρετινοϊκό οξύ.

Η ύπαρξη των πέντε συζευγμένων διπλών δεσμών στο μόριο των ρετινοειδών επιτρέπει την ύπαρξη γεωμετρικών ισομερών και ειδικότερα ενός all-trans- ισομερούς και τεσσάρων cis-ισομερών.  Τόσο η ρετινόλη όσο και η ρετινάλη και το ρετινοϊκό οξύ μπορεί να υπάρχουν με το μορφή γεωμετρικών ισομερών. Στη φύση και στο ανθρώπινο σώμα τα all trans- ισομερή κυριαρχούν ποσοτικά αλλά υπάρχουν ιδιαίτεροι βιολογικοί ρόλοι και για τα cis- ισομερή. Τα σημαντικότερα ρετινοειδή με βιολογικό ενδιαφέρον είναι η 1-cis ρετινάλη, και τα all-trans, 9-cis και 13-cis ρετινοϊκά οξέα.

Το ρετινοϊκό οξύ αποτελεί τη δραστική μορφή της βιταμίνης Α που δρα μέσω ειδικών πυρηνικών υποδοχέων (RAR και RXR) ώστε να επηρεάζει την έκφραση γονιδίων [3]. Τα ρετινοειδή συμβάλλουν στην ομοιοστασία της κυτταρικής διαφοροποίησης και του πολλαπλασιασμού και χρησιμοποιούνται με επιτυχία για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων όπως η ακμή καθώς και στη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας [4,5].

Το ρετινοϊκό οξύ επηρεάζει την έκφραση γονιδίων μέσω ειδικών κυτταρικών υποδοχέων. Οι υποδοχείς ρετινοειδών διακρίνονται σε δύο βασικές οικογένειες, στους υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος (Retinoic Acid Receptors, RAR) και στους υποδοχείς X ρετινοειδών (Retinoic X Receptors, RXR). Σε κάθε οικογένεια περιλαμβάνονται τρεις υπότυποι (άλφα, βήτα, γάμα) και η ενεργοποίησή τους εξαρτάται από τους προσδέτες. Ο φυσιολογικός προσδέτης για τους RAR είναι το all-trans ρετινοϊκό οξύ, ενώ για τους RXR το 9-cis ρετινοϊκό οξύ, αν και το τελευταίο έχει την ικανότητα να συνδέεται και με τους RA [6]

Τα ρετινοειδή έχει βρεθεί να αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και να επάγουν την διαφοροποίηση σε διάφορα κυτταρικά συστήματα ενώ έρευνες έχουν δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα σχετικά με την χρήση τους στην θεραπεία διαφόρων ασθενειών, όπως στις κακοήθεις νεοπλασίες [7]

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

[1] Kiser, P. D., Golczak, M., & Palczewski, K. (2014). Chemistry of the retinoid (visual) cycle. Chemical reviews, 114(1), 194–232. https://doi.org/10.1021/cr400107q

[2] Tsuji, M., Shudo, K., & Kagechika, H. (2015). Docking simulations suggest that all-trans retinoic acid could bind to retinoid X receptors. Journal of computer-aided molecular design, 29(10), 975–988. https://doi.org/10.1007/s10822-015-9869-9

[3] D. R. Soprano, P. Qin, and K. J. Soprano, “Retinoic acid receptors and cancers,” Annu. Rev. Nutr., vol. 24, pp. 201–221, 2004.

[4] R. Wyss, “Chromatographic and electrophoretic analysis of biomedically important retinoids,” J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl., vol. 671, no. 1–2, pp. 381–425, 1995.

[5] M. Marchetti, A. Vignoli, M. R. Bani, D. Balducci, T. Barbui, and A. Falanga, “All-trans retinoic acid modulates microvascular endothelial cell hemostatic properties,” Haematologica, vol. 88, no. 8, pp. 895–905, 2003.

[6] J. Marill, N. Idres, C. Capron, E. Nguyen, and G. Chabot, “Retinoic Acid Metabolism and Mechanism of Action: A Review,” Curr. Drug Metab., vol. 4, no. 1, pp. 1–10, 2005.

[7] Siddikuzzaman, C. Guruvayoorappan, and V. M. Berlin Grace, “All trans retinoic acid and cancer,” Immunopharmacol. Immunotoxicol., vol. 33, no. 2, pp. 241–249, 2011.

 

 

 

 

Βιοδιασπώμενα πολυμερή

Η στεφανιαία αρτηριακή νόσος (Coronary Arterial Disease, CAD) χαρακτηρίζεται από στένωση ή ακόμη και απόφραξη των αρτηριών της καρδιάς που οφείλεται στην αθηροσκλήρωση, την αλλοίωση του εσωτερικού των αγγείων με την εναπόθεση χοληστερόλης και άλλων λιπιδίων και τη συγκέντρωση εκεί κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι μεταλλικοί ενδοαγγειακοί νάρθηκες ή ενδοπροθέσεις ή στεντ που απελευθερώνουν φάρμακο (Drug Eluting Stents, DES) αποτελούν μια κορυφαία θεραπευτική επιλογή για τη στεφανιαία αρτηριακή νόσο. Τα στεντ εμφυτεύονται με τη βοήθεια ενός αεροθαλάμου στο σημείο που η αρτηρία έχει βλάβη (στένωση ή απόφραξη) ώστε να διατηρείται η διαπερατότητα της αρτηρίας. Άλλες θεραπευτικές επιλογές για την αρτηριακή νόσο είναι η χρήση ενδοαγγειακών αεροθαλάμων (μπαλόνια) με ή χωρίς φάρμακο, η επέμβαση αρτηριακής παράκαμψης (bypass) και η φαρμακοθεραπεία.

Ένα στεντ με φάρμακο αποτελείται από ένα μεταλλικό (συνήθως) πλέγμα πάνω στο οποίο έχει τοποθετηθεί ένα φάρμακο που αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Για τη συγκράτηση και την ελεγχόμενη απελευθέρωση του φαρμάκου χρησιμοποιείται συνήθως ένα πολυμερές ή σύστημα πολυμερών. Ο ρόλος του πολυμερούς είναι η διασφάλιση της παραμονής του φαρμάκου πάνω στην επιφάνεια του στεντ κατά τη διάρκεια της εμφύτευσης και της απελευθέρωσης του φαρμάκου με συγκεκριμένη φαρμακοκινητική, συγκεκριμένο ρυθμό. Τα πρώτης γενιάς DES και πολλά από τα υπάρχοντα σήμερα διαθέτουν σταθερά, μη βιοδιασπώμενα πολυμερή τα οποία, αφού απελευθερώσουν το φάρμακο, παραμένουν μαζί με το εμφύτευμα στο αγγειακό σύστημα του ασθενούς. Η ύπαρξη αυτών των μη βιοδιασπώμενων πολυμερών έχει συνδεθεί με την πιθανότητα επιπλοκών όπως η καθυστερημένη στένωση ή θρόμβωση (late stenosis or thrombosis) μήνες ή έτη μετά την επέμβαση. Οι νέες γενιές DES χρησιμοποιούν βιοδιασπώμενα πολυμερή, τα οποία μετά τη απελευθέρωση του φαρμάκου, διασπώνται και απορροφούνται από τον οργανισμό μην αφήνοντας υπολείμματα τα οποία μπορούν εν δυνάμει να δημιουργήσουν επιπλοκές όπως η καθυστερημένη στένωση.

Τα κυριότερα βιοδιαπώμενα πολυμερή είναι το πολυγαλακτικό οξύ (polylactic acid, PLA), το πολυγλυκολικό οξύ (polyglycolic acid, PGA), η πολυκαπρολακτόνη (polycaprolactone, PC) ενώ και άλλα συναφή πολυμερή αναδύονται για χρήση σε ιατροτεχνολογικά προϊόντα. Ιδιαίτερη εφαρμογή βρίσκουν επίσης τα συμπολυμερή των παραπάνω όπως το πολυγαλακτικό πολυγλυκολικό συμπολυμερές (poly-lactic-co-glycolic acid, PLGA), στα οποία τα δύο μονομερή (γαλακτικό και γλυκολικό οξύ) μπορούν να βρίσκονται με διάφορες αναλογίες.

Το γαλακτικό οξύ (lactic acid), χημική ονομασία 2-υδροξυ-προπανοϊκό οξύ, είναι ένα υδροξυοξύ που απαντά σε δύο στερεοχημικές διαμορφώσεις (μορφές), την L- και τη D-. Οι στερεοϊσομερείς αυτές μορφές (L-γαλακτικό και D- γαλακτικό) έχουν μεταξύ τους σχέση αντικειμένου και κατοπτρικού ειδώλου. Ο διμερισμός με εστερικό δεσμό του γαλακτικού οξέος δίνει έναν κυκλικό δι-εστέρα, το λακτίδιο (lactide).Το πολυμερές του γαλακτικού οξέος ονομάζεται πολυγαλακτικό οξύ (PLA) ή πολυλακτίδιο (polylactide). Ο πολυμερισμός του L- γαλακτικού οξέος δίνει το πολύ-L-γαλακτικό οξύ (poly-L-lactic acid, PLLA), του D-γαλακτικού οξέος το πολύ-D-γαλακτικό οξύ (PDLA). Ο πολυμερισμός μείγματος L- και D- γαλακτικών οξέων δίνει το πολυ-DL-γαλακτικό οξύ (poly-DL-lactic acid, PDLLA).

Ο συμπολυμερισμός γαλακτικού και γλυκολικού οξέος δίνει το πολυγαλακτικό πολυγλυκολικό συμπολυμερές (PLGA).

Το γλυκολικό οξύ (glycolic acid), χημική ονομασία υδροξυ-αιθανοϊκό οξύ ή υδροξυ-οξικό οξύ είναι επίσης ένα υδροξυοξύ.

Ο πολυμερισμός των υδροξυοξέων γίνεται μέσω εστερικών δεσμών με τελικό σχηματισμό πολυλακτονών. Η διαφορά των πολυλακτονών αυτών από τα πολυμερή με δεσμούς άνθρακα – άνθρακα είναι ότι οι εστερικοί δεσμοί μπορούν να υδρολυθούν σε διάφορα pH από τα κυτταρικά ένζυμα προς τα μη τοξικά μονομερή τους. Η ιδιότητα αυτή καθιστά αυτά τα πολυμερή βιοδιασπώμενα και ακόμη βιοαπορροφήσιμα, καθώς τα μονομερή τους μπορούν να απορροφηθούν και να μεταβολιστούν περεταίρω από τον οργανισμό. Για παράδειγμα το γαλακτικό οξύ μέσω καταβολικών διεργασιών μπορεί να διασπαστεί τελικά προς διοξείδιο του άνθρακα και νερό.

Εικόνα 1: Σύνθεση πολυγαλακτικού οξέος. Πηγή: Middleton et al, 2000

 

Εικόνα 2: Σύνθεση πολυγλυκολικού οξέος. Πηγή: Middleton et al, 2000

 

Η σύγρχονη τάση στα DES, η οποία υποστηρίζεται από προκλινικά και κλινικά δεδομένα, είναι η χρήση βιοδιασπώμενων πολυμερών.

Στο έργο BioCoStent αξιολογούνται διαφορετικά βιοδιασπώμενα πολυμερή για την επιλογή του πολυμερικού συστήματος με τις βέλτιστες ιδιότητες βιοσυμβατότητας και φαρμακοκινητικής για τη δημιουργία στεντ που απελευθερώνουν ρετινοϊκό οξύ.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Rebagay, G., Bangalore, S. Biodegradable Polymers and Stents: the Next Generation?. Curr Cardiovasc Risk Rep 13, 22 (2019). https://doi.org/10.1007/s12170-019-0617-x

Middleton, J. C., & Tipton, A. J. (2000). Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices. Biomaterials, 21(23), 2335–2346. https://doi.org/10.1016/s0142-9612(00)00101-0